肝脏肿瘤TACE介入治疗是在医学影像设备的引导下,将特制的穿刺针、导管、导丝等精密器械引入人体肝脏肿瘤供养血管,肝癌病灶进行直接化疗和血管栓塞的治疗。 TACE治疗的穿刺点仅有谷粒大小,不用切开人体组织就可治疗,具有不开刀、创伤小、恢复快、效果好的特点。介入疗法是目前对无法手术切除肝癌的患者最有效最普遍使用的一种治疗方法。 各位患者,肝癌TACE介入治疗后,应注意以下几个事项: 1.如果采用传统的沙袋压迫止血的方法,患者需要平卧24小时,大小便床上接。注意穿刺侧的腿伸直12小时,例如右侧股动脉有穿刺点,则右侧腿要伸直12小时,特别是老人,凝血机制异常的患者,曾服用过阿斯匹林和华法令等药物的患者,血液病患者更应注意,防止股动脉出血,血肿,家属要密切注意穿刺局部有无出血,血肿,如有要及时找医生重新加压包扎,因病人大小便,剧烈咳嗉等要提前用手压住股动脉有穿刺点,防止局部出血。 如果采用动脉止血器压迫止血,一般压迫6小时,注意穿刺侧的腿伸直6小时,卧床12小时,6小时后可下床大小便,但最好卧床12小时。加压器可在压迫2小时后逐渐减轻压力,每2小时旋松一圈,12小时后解除加压器。 2.肝癌TACE介入治疗后还应根据所用的化疗药,患者症状不太一样。如应用顺铂者,要多喝水,同时注意排尿,以保护肝肾功能;应用奥沙利铂者要术后48小时防寒;应用阿霉素类要注意心脏的病情变化. 4.对肝癌介入治疗后因应用化疗药物出现恶心、呕吐,患者要防止误吸,及时联系值班护士,使用止吐药外。 5.对肝癌介入治疗后发热病人可对症处理,口服消炎痛或消炎痛栓三分之一或二分之一纳肛效果不错,纳肛:指放入肛门内。 6.对肝癌介入治疗后疼痛病人可对症处理应用止痛药或止痛针. 7.因肝硬化门脉高压患者,一定注意吃软食,食物泡软了都可以吃,但食物里不能有硬东西,防止消化道大出血,根据医生意见,必要时口服心得安,减低门脉高压、预防出血。
D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后,再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物,是一个特异性的纤溶过程标记物。D-二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能。D-二聚体增高提示了与体内各种原因引起的血栓性疾病相关。同时也说明了纤溶活性的增强;临床上常见于弥慢性血管内凝血(DIC)、深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)、急性心肌梗塞、脑梗塞、恶性肿瘤、卵巢癌、肺癌、败血症、肝病、妊高征孕妇、先兆子痫、烧伤、外科手术、创伤和脓毒血症等均可使D-二聚体升高,但是D-二聚体检测的升高并不能说明血栓形成的原因及位置,必须结合临床和其他检测分析结果。DIC。(休克、系统感染、外伤、先兆子痫、恶性疾病和烧伤等)的并发症:血液在全身微小血管内广泛性凝固,形成以血小板和纤维蛋白为主要成分的微血栓。此过程消耗了大量的血小板和凝血因子,并通过激活途径激活了纤溶系统。微血栓中交联纤维蛋白被纤溶酶降解而产生大量高于正常百倍的D-二聚体。与其他诊断DIC的指标相比较,D-二聚体是唯一直接反映凝血酶和纤溶酶生成的理想指标;诊断DIC的特异性也早于其他指标。DVT。血浆D-二聚体阴性可排除DVT的可能性。造影证实DVT者D-二聚体100%阳性,可做溶栓治疗和肝素抗凝的用药指导及疗效观察。静脉栓塞是临床上最常见的静脉疾病,临床医生无法仅仅根据其临床症状作出诊断。静脉造影是诊断静脉栓塞的黄金标准,它是创伤性检查,费用高,而静脉造影本身具有引发深静脉栓塞或其它并发症的危险性。D-二聚体测试,配合临床评估,可以快速、安全的排除30%-50%怀疑DVT/PE的病例,可节省医院的成本,减少不必要的影象诊断及抗凝血治疗,减少病人留院的时间,改善病人的情况,减少入侵性诊断的危险,减少因不必要抗凝血治疗而引起的出血。D-二聚体可反映血栓大小的变化。含量再升高,预示血栓再发生。治疗期间持续较高,提示血栓大小无变化,说明治疗无效。陈旧性血栓D-D不增高。PE。PE是一种较常见的潜在致命的疾病,尤其多见于血液病、心脏病和外科手术病人。PE临床表现差异极大且缺乏特异性(从无任何表现到猝死)、常规检查无法获得直接证据,加上对该病的认识不足,常造成漏诊或误诊。及时治疗依赖早期诊断。对于呼吸困难、胸闷、咳嗽、咯血,昏厥的患者,尤其是近期有外伤,手术及长途旅行史;既往患有深静脉血栓,应考虑是否存在PE。D-二聚体测定是PE必备的筛查方法;<0.5mg/L可除外PE。D-二聚体测定在急性肺栓塞的筛选中具有重要作用,且操作方法简便、设备要求不高,县市级医院均可开展此项检测。我国目前应用D-二聚体筛选急性肺栓塞尚处于起步阶段,对其在急性肺栓塞的诊断价值中积累的经验仍然较少,特别是急诊D-二聚体的检测更是刚刚起步,有待于进一步积累临床资料,更好地发挥其在急性肺栓塞中的诊断作用。妇科病人及先兆子痫。Trafatter报告204例先兆子痫妇女中79例D-二聚体增高,而88例正常孕妇全正常。该指标对妊高征患者高凝状态的诊断、疗效观察及预后判断有重要意义。D-D检测排除妊娠VTE:随着妊娠期的发展,孕妇的D-D值随之逐渐升高,可高至基础值的3-4倍。若妊娠期发生VTE,干扰D-D排除VTE的有效性。若D-D结果阴性,仍有排除VTE的价值。肝脏疾病。D-二聚体含量明显增高并与肝病的严重程度呈正相关。恶性肿瘤伴有D-二聚体增高,提示血栓形成及栓塞,对于病情判断及治疗有重要意义。血管疾病。不稳定型心绞痛病人比急性心绞痛高、急性心肌梗死(AMI)、脑梗塞溶栓治疗时,D-二聚体增高对指导溶栓治疗很有意义。溶血栓治疗的检测。D-二聚体是溶栓药物治疗监控和疗效观察的指标。应用溶栓药物后D-二聚体明显升高。若达到疗效,该指标在升高后很快下降;如果二聚体升高后持续维持在一定程度高水平则提示溶栓药物剂量不足。纤维蛋白降解产物中,唯有D-二聚体可反映血栓形成后的溶栓活性。因此定量检测D-二聚体可以反映药物溶栓的效果。D-二聚体临床应用时应注意的问题。D-二聚体是一项阴性排除试验。作为一种无创性检查手段,在急性肺栓塞(PE)、深静脉栓塞(DVT)、血管内弥漫性凝血(DIC)排除诊断中有十分重要的价值,它是一项阴性排除试验。在任何情况下D-二聚体测定值大于试剂盒推荐的Cut Off值,都不能简单的作为急性肺栓塞、深静脉栓塞、血管内弥漫性凝血的唯一确诊依据,必须结合临床情况综合分析。在脑梗死、肺栓塞、弥漫性血管内凝血、急性静脉血栓形成时升高,从D-二聚体的检测目标而言,这些归属阳性升高。但是只要机体血管内有活化的血栓形成及纤维溶解活动,D-二聚体就会升高,比如手术、肿瘤、感染及组织坏死等均可导致D-二聚体升高。特别对80岁以上人群及住院患者,因患感染性等疾病易引起凝血异常而导致D-二聚体升高的病人应注意结合临床情况综合分析,国际上D-二聚体检测的特异性一般为50%左右。
很多患者都对乙肝“大小三阳”的认识存在一定的误区,有的病友认为“大三阳”传染性强,病情进展快,发展为肝硬化肝癌的几率较高,而“小三阳”病情稳定,相当于携带者,可以与正常人一样的工作和生活。这种认识存在于广大患者的人群中不占少数,其实“大小三阳”对于病情的评估价值相当有限,大三阳也有终身不发病的,小三阳也有病情进展快,发展为肝硬化肝癌的,具体要参考什么呢?肝功能是一项重要的参考指标,肝功能是否正常,直接反映了最近肝脏是否处于炎症期,是否有损伤,以及是否需要进行治疗,这项指标的参考价值远远高于乙肝五项。但并不是所有的乙肝病友肝功能不正常都需要进行抗病毒治疗,肝功异常可能由多方面引起,乙肝患者也不例外,酒精、劳累、药物等其他因素同样可引起升高,这需要临床医生的鉴别。乙肝病毒定量(HBV-DNA)的第二项重要的参考指标,病毒含量的高低反映了传染性的强弱,“小三阳”的乙肝患者病毒同样可以很 高,必须进行严密的定期复查,并不是所有的“小三阳”患者病毒都是低的,反之,“大三阳”的乙肝病友病毒量高也不一定需要进行临床干预,具体还要参考肝功能及其他指标。肝脏彩超是最廉价最普通的肝脏影像学检查,所有的乙肝病友都要定期复查彩超,以尽早发现病情进展,但肝脏彩超检查有一定的局限性,不一定能够发现微小病灶,所以有肝硬化的病友,必要时要进行更进一步的CT或者MRI检查,避免遗漏病情。甲胎蛋白是一项筛查肝细胞癌的指标,但并不是所有升高的甲胎蛋白都意味着罹患肝癌,这也需要进行一定程度的鉴别,有时候,甲胎蛋白高并不是一件坏事情,一定程度上有利于病情的恢复,当然,定期监测甲胎蛋白还是有必要的临床意义。总之,无论是“大三阳”或是“小三阳”,都代表乙肝的慢性携带状态,要做到定期复查,遵守医生的嘱托,对自己负责,对病情负责。
肝病患者选对了蔬菜和水果对肝脏功能的恢复十分有利,但是有些情况下,如果不加注意,也会对肝脏患者产生不利影响。肝病患者适宜吃香菇。香菇中含有香菇多糖,具有抗病毒、诱生干扰素和保护肝脏的作用,对于乙肝患者可以降低谷丙转氨酶。但是香菇不能过度浸泡,过度浸泡的香菇会流失掉一部分维生素D。切记可吃胡萝卜切勿同时饮酒。本身肝病患者就应该严格忌酒。酒精会产生酒精毒素加重肝脏的负担,而胡萝卜与酒精相遇时又会产生新的毒素。肝病患者应该谨记这一点。适量吃水果。当患上肝病时,亲朋好友出于关心会送来很多水果也会叮嘱病人多吃水果,但是肝病患者吃水果也要吃对了才对身体有利。首先,水果要新鲜。其次,要对症吃,例如乙肝患者适合吃苹果、葡萄、橘子、椰子等,而有腹水的患者则比较适合吃一些能够利水的水果例如橘子、李子、梅子等等而像梨这种滋阴的水果就不适宜多吃
0引言胃癌是全球发病率第五位的恶性肿瘤,致死率仅次于肺癌、肝癌居第三位。化疗是进展期胃癌的主要治疗手段,采用细胞毒药物联合方案化疗,进展期胃癌患者的中位生存时间也仅11个月左右。目前,国际上无一致公认的进展期胃癌标准化疗方案。因此,改变现有的用药策略以及寻找更为有效的联合化疗方案是胃癌的重要研究方向。在肿瘤组织数以万计的基因组中,与肿瘤发生发展相关的基因称为驱动基因,当驱动基因改变后,就会把肿瘤细胞“驱动”起来。因此,若能针对驱动基因,选择合适的分子靶向药物个体化治疗,必将事半功倍。但胃癌分子靶向治疗的探索之路崎岖坎坷,绝大多数研究以失败而告终。本文主要综述了有潜在临床应用价值的胃癌驱动基因及其相关的靶向药物。1抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)HER-2为原癌基因,10%~22%的胃癌存在与细胞增殖和细胞活性相关的HER-2基因的扩增及其蛋白产物的过表达。HER-2在肠型胃癌及胃食管结合部肿瘤中的表达水平较高。与乳腺癌不同,HER-2阳性并非胃癌预后不佳的因素。1.1曲妥珠单抗曲妥珠单抗(Trastuzumab)是重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,已被美国食品药品监督管理局批准上市,用于治疗HER-2过表达的恶性肿瘤。曲妥珠单抗针对性治疗无法手术的局部晚期、复发和/或转移期HER-2阳性胃癌患者的多中心随机III期临床研究ToGA研究中,曲妥珠单抗联合化疗组中位总生存期(overall survival, OS)显著延长(13.8个月vs11.1个月,P=0.0048),客观有效率也显著增加(47.3%vs34.5%,P=0.0017)。在安全性方面,曲妥珠单抗组也无无法预料的副反应。亚组分析显示,对于免疫组织化学染色(immunohistochemistry, IHC)2+/荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization, FISH)阳性或IHC3+的患者,使用曲妥珠单抗治疗可使中位OS进一步延长(16.0个月vs11.8个月)。ToGA试验是一个在胃癌的靶向治疗中具有里程碑式意义的III期临床试验,首次将患者总生存期延长至1年以上,大大提高了进展期胃癌患者生活质量,充分体现了个体化治疗的优势。1.2拉帕替尼拉帕替尼(Lapatinib)是一种EGFR/HER-2受体酪氨酸激酶口服抑制剂。拉帕替尼治疗胃癌的III期临床试验结果(TyTAN)显示,拉帕替尼联合紫杉醇作为进展期HER-2扩增(FISH阳性)胃癌患者的二线治疗方案较之于单药紫杉醇治疗,治疗反应率提高了18%(27%vs9%),OS提高了2.1个月,中位无病进展时间(progress Free Survival, PFS)提高了1个月,均无统计学差异。亚组分析显示,HER-2 IHC 3+亚组患者的中位OS从7.6个月延长至14.0个月,两组间的差异达到6.4个月(P= 0.0176)。然而,35% FISH证实的HER-2有扩增的患者IHC评分仅为0或者1+。TyTAN研究证明,在进展期胃癌患者进行二线治疗时,拉帕替尼可延长患者生存时间,但该结论仅限于通过免疫组化法检测呈HER-2阳性(IHC3+ )的患者个体。另一个III期临床试验(LOGiC)研究了拉帕替尼联合卡培他滨加奥沙利铂或卡培他滨加奥沙利铂治疗HER-2阳性进展期胃食管及胃食管连接部肿瘤的疗效。结果发现,与单纯化疗相比,联合拉帕替尼并没有带来OS的获益。尽管客观缓解率从40%提高至53%,但联合化疗组的腹泻和皮肤毒性发生率更高。拉帕替尼在胃癌中的疗效可能不如曲妥珠单抗,其原因可能与拉帕替尼在不同患者中的代谢、生物利用度有差别以及部分患者对拉帕替尼耐药有关。研究显示拉帕替尼的耐药可能与HER-2的二次突变,MET的过表达以及下游第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN)的丢失和鼠类肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS)的突变相关。在特殊的亚组人群中,拉帕替尼可能带来生存获益,这一点值得我们进一步研究。另外,口服二代EGFR/HER-2双受体酪氨酸激酶抑制剂afatinib和dacomitinib在HER-2过表达的化疗耐药患者中的作用也正在临床试验中。1.3. Trastuzumab emtansine(T-DM1)T-DM1是一种抗体-药物共轭物,它将作用于HER-2的靶向药物曲妥珠单抗与具有细胞毒性的微管抑制剂DM1相耦联。与拉帕替尼联合卡培他滨的治疗方案相比,T-DM1的毒性作用更小,而且可显著延长经曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的HER-2阳性进展期乳腺癌患者PFS及OS。鉴于T-DM1在乳腺癌中的良好表现,该药物对进展期胃癌患者的作用值得期待。2表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)EGFR属于HER/erbB家族,是一种在人体各组织细胞膜上广泛分布的多功能糖蛋白。EGFR在胃癌中的FISH阳性率为4.9%,IHC(2+和3+)的阳性率为27.4%。2.1西妥昔单抗西妥昔单抗(Cetuximab)是作用于EGFR的人鼠嵌合型单克隆抗体。III期EXPAND临床试验,对西妥昔单抗联合顺铂和卡培他滨一线治疗进展期胃癌的疗效进行了评估。但PFS及OS差异均无统计学意义(4.4个月vs5.6个月,P=0.32;9.4个月vs10.7个月,P=0.95),而3/4级不良反应发生率实验组要高于对照组。多因素分析显示KRAS突变(P=0.025)以及PIK3CA突变(P=0.04)都是预后不佳的因素。在结肠癌中,KRAS野生型的患者使用西妥昔单抗可获得较好的疗效,而KRAS突变的患者对西妥昔单抗耐药,但临床研究尚并无证据表明在胃癌患者中KRAS基因状态与疗效有相关性。2.2帕尼单抗帕尼单抗(Panitumumab)是完全人源化的IgG2单克隆抗体,可阻止EGFR与其配体结合,已经在治疗EGFR阳性的进展期结直肠癌中显示了疗效。REAL-3是一项多中心、随机、II/III期临床试验。应用帕尼单抗联合修改后的表柔比星、奥沙利铂、卡倍他滨(EOX)方案,未改善未经治疗的食管、食管胃结合部和胃腺癌或未分化癌患者的结局(中位OS为8.8个月),与标准的EOX方案(中位OS为11.3个月)相比,OS明显降低,且PFS也有降低的趋势(6.0个月vs7.4个月,P=0.068)。未经生物标志物筛选,可能是帕尼单抗未能使患者获益的主要原因。患者更差的生存倾向可能与化疗药物剂量不足、停药后肿瘤加速进展和患者基本状况恶化无法继续治疗有关。2.3尼妥珠单抗尼妥珠单抗(Nimotuzumab)是以EGFR为作用靶点的人源化单抗。关于尼妥珠单抗联合伊立替康治疗胃癌的II期临床试验研究结果表明,接受尼妥珠单抗治疗的EGFR IHC 2+或者3+胃癌患者的PFS和总生存率有潜在的改善。这与尼妥珠单抗选择性靶向EGFR过度表达组织的证据相一致。基于II期临床试验的结果,选择EGFR IHC 2+或者3+人群的III期临床试验(ENRICH)正在进行中。非小细胞肺癌的临床试验FLEX显示,EGFR的IHC水平可能是患者应用EGFR单克隆抗体有效的预测指标以及应用EGFR单克隆抗体后OS延长的预后因素。遗憾的是,在EXPAND以及REAL-3试验中,都未应用IHC或者及FISH来评估EGFR的表达量。虽然未经筛选的患者群体在针对EGFR信号通路的靶向治疗中并未取得总生存时间的获益,但越来越多的证据表明,此类药物确实可在治疗某些特定亚群的人群时使患者获益。3成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)FGFR属于酪氨酸激酶受体家族,位于人10号染色体(10q26),具有自身磷酸化活性。Deng等通过高分辨率熔解曲线分析技术(high resolution melting, HRM)对233份胃癌的特征研究发现,FGFR2的拷贝数增益达9.3%,比EGFR (7.7%)、HER-2 (7.2%)和MET (4.3%)更常见。Kilgour等检测了764例胃癌术后标本中FGFR2,、HER-2和MET的扩增情况。45/764 (5.9%)的样本中存在FGFR的扩增。FGFR扩增人群OS(P=0.0001)有显著的降低。FGFR的扩增还与淋巴结转移相关(P< 0.0007),且在韩国人群中更常见于弥漫型胃癌。目前人们对FGFR4在胃癌中的影响知之甚少。有研究表明,38%的胃癌患者肿瘤组织中FGFR4高表达,40.8 %的患者中度表达,14 .1%的患者低表达,而7%的患者无表达。FGFR4低表达的胃癌患者五年生存率达到了61.5%,而FGFR4高表达的胃癌患者仅有42%(P= 0.058)。对胃癌患者亚组分析表明,处于三期和四期的患者预后较差,与FGFR4高表达相关(P= 0.044)。从FGFR的分子靶向治疗着手,针对高表达FGFR胃癌进行的体内以及体外实验都获得了可喜结果。针对FGFR的抑制剂ponatinib,dovitinib,NVP-BGJ396和AZD4547在高表达FGFR的胃癌细胞系以及高表达FGFR胃癌细胞系建立的裸鼠抑制瘤模型中,均显示明显的抑制作用。这些研究结果将为未来5%高表达FGFR的胃癌人群应用FGFR为靶点的靶向药物提供有力的依据。4 肝细胞生长因子受体原癌基因METMET受体及其配体肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)参与细胞信号的传导与调节蛋白和癌基因产物相关。在胃癌中,MET的扩增率为0%~20%,不同的文献中报道差异较大,其原因可能来源于实验方法学的不同。4.1 Foretinib Foretinib是一种MET和VEGFR2/KDR双重抑制剂,对于MET扩增的肿瘤细胞系和异种移植肿瘤模型具有抗肿瘤活性。多中心Ⅱ期临床研究的结果显示:74例患者的最佳疗效为病情稳定,病情稳定持续时间为1.9-7.2个月(中位3.2个月)。FISH检测出c-MET基因扩增率为4.5%(3/67例),其中1例为病情稳定。尽管Foretinib可抑制c-MET基因表达,但胃癌很少单独由MET和VEGFR2调控,单药Foretinib在未经选择的进展期胃癌中很难有确切的疗效。4.2 OnartuzumabOnartuzumab(MetMAb)为一种重组人源化单价单克隆抗体,可通过阻止HGF与MET的结合而发挥抗肿瘤作用。Catenacci等发现,MET IHC阳性的患者对Onartuzumab有2年的完全有效期。除此以外,Onartuzumab联合mFOLFOX6治疗HER-2阴性但MET阳性(IHC2+/3+)进展期胃癌的III期临床研究已经开展。4.3 RilotumumabMET的抑制剂Rilotumumab联合化疗在进展期胃癌中拥有很好的前景。Rilotumumab的临床II期研究结果表明表柔比星、顺铂及卡培他滨( ECX)联合rilotumumab作为一线治疗方案,较于单纯的ECX方案,可使MET表达水平较高的患者获得较大的临床获益(11.1个月vs5.7个月,P= 0.012)。而MET低表达的患者加Rilotumumab治疗后的效果并不理想。另有一项III期研究基于II期研究的结果评估Rilotumumab联合ECX方案用于一线治疗的安全性和有效性。此项研究正在进行中,有望获得阳性结果并筛选出获益人群。5胰岛素样生长因子1受体(insulin 1ike growth factor 1 receptor, IGF-1R)IGF-1R是一种酪氨酸激酶跨膜蛋白受体,通过其下游调控的Raf-MEK-ERK和AKT-mTOR-S6K信号通路对细胞的分裂分化和增殖起着重要的作用[19]。Jiang等检测了86例胃癌手术切除标本,发现62%的标本存在IGF-1R的过表达,过表达IGF-1R的患者更易发生淋巴结转移。Matsubara等检测了87例进展期胃癌患者的手术标本,77%的患者表达IGF-1R,IGF-1R IHC阳性率为29%(25/87),与不良预后相关(P=0.03)。这项研究还指出了IGF-1R、EGFR与HER-2表达之间的相关性:55%的胃癌患者同时表达IGF-1R和EGFR,18%的HER-2阳性患者表达IGF-1R,IGF-1R和EGFR均为低表达的患者有着更长的OS。Figitumumab是作用于IGF-1R的全人源化IgG2单克隆抗体,能够诱导受体内化,抑制自身磷酸化作用。该药在胃癌治疗中尚处于Ⅰ期临床研究阶段,其药物的有效性及安全性尚需进一步试验数据来证实。6血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)VEGF特异性作用于血管内皮细胞的生长因子,诱导血管的生长,并直接参与诱导肿瘤血管的形成。研究证实,VEGF表达情况与胃癌和胃食管交界处腺癌患者的肿瘤复发和不良预后相关,VEGF高表达者预后相对较差。6.1贝伐珠单抗贝伐珠单抗(Bevacizumab)是一种人源化的抗VEGF单克隆抗体。AVAGAST的Ⅲ期临床试验对卡培他滨、顺铂联合贝伐单抗作为一线治疗方案治疗进展期胃癌的疗效进行了评价。结果显示贝伐单抗并未显著延长OS(12.1个月vs10.1个月,P= 0.10),但PFS显著延长(6.7个月vs5.3个月,P= 0.0037),客观反应率也显著提高(46% vs37%,P= 0.0315)。Van等进一步回溯性研究了血管生成标记物是否对贝伐单抗的使用具有预测作用。结果显示贝伐单抗的疗效与基线时血浆VEGF-A的水平与肿瘤神经纤毛蛋白-1表达量相关。在非亚洲人群中,基线VEGF-A水平较高者及基线神经纤毛蛋白-1表达量较低者OS较长。这些研究结果表明,未来胃肠肿瘤治疗发展中最重要的就是要找到相应的生物标志物,探索个体化的治疗方案是大势所趋。6.2雷莫芦单抗雷莫芦单抗(Ramucirumab)是一种新型人源化的IgG1单克隆抗体,可通过靶向性作用于血管内皮生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2)发挥其生物学效应。雷莫芦单抗的使用在III期临床实验REGARD中得到了支持。该药联合最佳支持治疗(bestSupportiveCare, BSC)作为二线治疗使患者的中位OS显著延长(3.8个月vs 5.2个月,P=0.047),达到了该试验的主要终点。雷莫芦单抗联合BSC治疗还可显著延长患者的中位PFS(1.3个月vs2.1个月,P<0.001)。同时,联合方案的病情控制率是单纯BSC方案的2倍(48.7%vs.23.1%,P< 0.0001)。此外,2014年的美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)胃肠肿瘤研讨会报道了全球性III期RAINBOW试验的结果。研究结果显示,当雷莫芦单抗用于二线治疗时可使患者的PFS和OS获益。雷莫芦单抗与紫杉醇联合治疗组的中位OS为9.6个月,而紫杉醇单药治疗组仅为7.4个月(P=0.017)。RAINBOW试验的结果提示,雷莫芦单抗对经一线标准联合化疗(铂类和氟尿嘧啶)失败后的转移性或局部进展期胃癌患者卓有成效,作为二线治疗药物时可显著改善患者的OS。RAINBOW试验和REGARD试验的阳性结果无疑是令人振奋的,继曲妥珠单抗之后,雷莫芦单抗成为第二个被证实能有效治疗进展期胃癌的靶向药物。7结语胃癌的异质性很强,对化疗药物的敏感性较差,预后不佳,是对个体化治疗要求很高的肿瘤。在肿瘤的治疗中,依据肿瘤的分子标志物选择与其相对应的靶点药物,将成为肿瘤治疗的重要研究方向之一。因此,只有在临床实践工作和临床研究中关注患者的肿瘤特征,为个体化的合理的选择药物,才有可能延长生存期,使患者真正获益。
兰州大学第一医院 介入放射学科(介入科)正在进行一项治疗晚期肝癌的前瞻性、多中心、随机对照临床研究,选择具有丰富的肝癌治疗经验和进行临床研究基础的23家中心进行,本中心为参与单位之一。 本研究的目的是评估索拉非尼治疗晚期肝癌患者的疗效,判断联合介入治疗能否更大程度的延长患者生存时间。目前本临床研究正在招募受试者。 参加本研究的肝癌患者必须年满18周岁,无肝癌外的其他系统性疾病,身体状况良好,且愿意接受研究相关的检查(如体格、实验室和CT等检查)。 是否能参加本研究将根据筛选程序及其他必要条件决定。符合研究入组标准的患者,将得到肝癌专业治疗团队提供及时、正确的治疗,安排密切、定期的随访,保持每周7天、每天24小时顺畅的沟通,开通便利、快捷的预约及复查途径,给予准确、全面的指导和建议。此外,本研究还会为患者补助访视阶段相应的检查检验费用。另外,凡在本中心入组患者,本中心减免血管造影费用及介入手术费用,可以极大地减轻原发性肝癌患者经济负担。 本中心简介:本治疗组是建立在兰州大学第一医院介入放射学科内的专业原发性肝癌介入综合治疗组,兰州大学第一医院介入放射科年均各类介入手术6000余台,是国内最大的综合介入治疗中心之一,是西北最大的综合介入治疗中心。科室设立独立病房及护理单元,科室综合介入病床80张,其中原发性肝癌病床14张,原发性肝癌治疗组年均开展原发性肝癌各类介入手术2000余台,是甘肃省内最大的、最专业的原发性肝癌治疗中心。科室对所有原发性肝癌就诊患者提供疾病随访、健康咨询、预约复查等服务。除了开展各类介入栓塞治疗手段以外,还具有氩氦刀、射频、微波、放射性粒子等多种治疗手段,是国内原发性肝癌综合治疗最全面的治疗中心之一。如有意向者,请及时与我们联系。联系方式:兰州大学第一医院介入放射学科 0931-8356455 兰州大学第一医院介入放射学科 0931-8356386联 系 人:李雷 李双喜
1、患者要充分休息,适度运动,润肠通便。2、患者需要长期抗血小板治疗。服用阿司匹林(100mg/天,一次服用)和或氯吡格雷(75mg/天),这两种药的作用是维持肝脏内的支架血流持续通畅,不堵塞。有部分病人服用这两种药后会有胃部隐痛不适感,这时可以同时加服一段时间奥美拉唑,比如奥克(40mg/天,分两次服用),这样胃部不适会减轻。还有部分病人会有牙龈出血,如果只是少量出血,不用特殊处理;如果出血量较多,可以将阿司匹林和双嘧达莫改为隔天吃,即停一天,吃一天;如果还是一直出血较多,建议来门诊复诊。3、患者应继续治疗肝脏原发疾病,如乙肝患者应继续抗病毒治疗,原发性胆汁性肝硬化患者应用优思弗,酒精性肝硬化患者应戒酒等等。这样,可以保护肝脏功能,延缓疾病的进展。4、患者术后一段时间内,因为手术将供应肝脏的血流分流一部分出去,部分患者肝功能的各项值可能会较术前稍微升高点,尤其是胆红素值,这时不用太担心,可以服用一段时间的保肝药。5、患者出院后应尽量避免各种感染,包括感冒等,因为感染可能会诱发肝性脑病;但即使有感染存在,也不用太过担心,到医院及时治疗便可。6、患者出院后,在术后一个月内,需注意饮食,饮食尽量以清淡素食为主,荤菜需严格控制,因为术后一个月是肝性脑病(可表现为嗜睡、烦躁、头晕、双手抖动、反应力下降、性格改变,严重者可表现为意识障碍甚至昏迷)的高发时间段,而荤菜(如鱼、虾、肉、蛋类)是诱发肝性脑病的重要因素;术后过了一个月后,如果没有并发肝性脑病,可以开始少量吃点荤菜,吃得量以不让自己感到头晕、嗜睡为度,在此基础上可以每隔一周少量缓慢加量,这个过程需靠患者自己摸索。7、患者还需注意的是要每天保持大便通畅,因为大便不通畅,也会诱发肝性脑病,这就要求患者适当多喝水,多吃新鲜蔬果,促进排便。同时,家中可备好通便药,如“杜秘克”等,万一哪天没解大便,需服用通便药排便。8、患者术后应定期至门诊复查肝功能、凝血功能、血常规,以及支架血流彩超,以评估病情,指导后续治疗。如患者术后一月、三月、六月、以后每隔一年都需至医院复诊。9、如患者术后有明显肝性脑病表现时(如第6天所述),需及时至医院就诊。10、另外,有部分患者术后会出现手、腿肿的现象,这时不用太过担心,可以服用呋塞米(20-40mg/天)利尿消肿,晚上睡觉时脚下垫个枕头以抬高脚。如果仍然肿的厉害,可以至门诊复诊治疗。
门静脉血栓的诱因:门静脉血流减慢、肝脏结构改变、门静脉内皮损伤、血浆纤维蛋白原FIB、肝移植、糖尿病、制动、口服避孕药、吸烟史、肿瘤、手术等。手术后出现门静脉血栓:6%-10%的患者术前门静脉已经有血栓形成(?)、门静脉/脾静脉的直径、脾脏大小、术后门静脉流速、手术前后门静脉压力、术后并发症、切脾后凝血功能(血小板)、手术对血管机械损伤、脾静脉盲端、凝血药物使用、容量不足、腹腔炎症或者感染。发病特点:发病率高22%-39%、急性发作(术后1-3周,最早术后3天)、临床常缺乏特异性、起病隐匿甚至无症状易被忽略漏诊、慢性血栓形成缓慢并伴有侧枝血管形成、个体的经验性治疗(缺少指南指导)。分型:Ⅰ.血栓仅限于肝内门静脉分支;Ⅱ.仅限于门静脉主干;Ⅲ.限于门静脉主干及门静脉分支;Ⅳ.仅限于肠系膜上静脉和/或脾静脉;Ⅴ.限于门静脉主干、肠系膜上静脉和/或脾静脉;Ⅵ.门静脉主干、分支、肠系膜上静脉和/或脾静脉均受累Yerdel分级:I级:小于门静脉管腔50%,局限未向肠系膜上静脉延伸;II级:门静脉阻塞程度在50%~100%,有或没有向肠系膜上静脉延伸;Ⅲ级:门静脉及近端肠系膜上静脉完全阻塞,而远端肠系膜上静脉尚通畅;Ⅳ级:门静脉、近端及远端肠系膜上静脉完全阻塞。监控:症状体征(腹痛、腹泻、发热),D二聚体,FIB,白细胞,腹水,彩超/CT,肝功能预防:降低手术风险、保护自发性分流、低分子肝素、肠溶阿斯匹林(50mg qd口服)、华法林。预防能降低门静脉血栓形成吗?治疗目的:急性期消除血栓或阻止继续蔓延,改善症状;慢性期“再通”——恢复门静脉血流个体化治疗:病情轻微——可暂不特殊处理、扩容治疗、密切观察。如血小板>800×109/L,或纤维蛋白原Fbg>4.0g/L,确诊Ⅱ级以上或Ⅰ级临床症状较重者行溶栓、抗凝治疗。溶栓方法采用外周静脉给予尿激酶20-40万单位/d,或低分子右旋糖苷250-500mL2次/d,共3-5d。肝素化、华法林维持2月国际标准化比值(INR)在2-3,PT 1.5-2.5倍。经皮经肝治疗(TIPS)、间接法(肠系膜上动脉途径)、溶栓结局:门静脉海绵样变性。经溶栓抗凝治疗无效、怀疑发生肠坏死者则积极行门静脉切开取栓术。如已发生肠坏死则行肠切除术。
饮食调理1.烹调要恰当:以蒸、烧、炒、炖等方法为准。煎、炸、烟熏等烹制的菜不易消化,在胃内停留时间较长,影响溃疡面的愈合。2.不吃刺激性大的食物:禁吃刺激胃酸分泌的食物,如肉汤、生葱、生蒜、浓缩果汁、咖啡、酒、浓茶等,以及过甜、过酸、过咸、过热、生、冷、硬的食物。甜食可增加胃酸分泌,刺激溃疡面加重病情;过热食物也会刺激溃疡面,引起疼痛,甚至使溃疡面血管扩张而引起出血;辛辣食物刺激溃疡面,使胃酸分泌增加;过冷、过硬的食物不易消化,可加重病情。另外,溃疡病人还应戒烟,因烟草中的尼古丁能改变胃液的酸碱度,扰乱胃幽门正常活动,诱发或加重溃疡病。3.加强营养:应选用易消化、含足够热量、蛋白质和维生素丰富的食物。如稀饭、细面条、奶、软米饭、豆浆、鸡蛋、瘦肉、豆腐和豆制品;富含维生素A、B族维生素、维生素C食物,如新鲜蔬菜和水果等。这些食物可以增强机体抵抗力,有助于修复受损的组织和促进溃疡愈合。4.限制多渣食物:应避免吃油炸食物以及含粗纤维较多的芹菜、韭菜、豆芽、火腿、腊肉、鱼干及各种粗粮。这些食物不仅粗糙不易消化,而月还会引起胃液大量分泌,加重胃的负担,但经过加工制成菜泥等易消化的食物后则可以食用。5.制订合理的饮食制度:吃饭定时定量,细嚼慢咽,少说话,不看书报,不看电视,保持精神愉快。在溃疡活动期,以进食流质或半流质、易消化、富有营养的食物为好。6.多吃润肠食物:为避免病人大便干燥,还需要吃些琼脂、香蕉、蜂蜜等能润肠的食物,这对溃疡病人很重要。[3]食疗方法1.鸡蛋1个,打入碗中,用筷子搅匀,用滚烫的开水冲熟后即可食用。开水冲鸡蛋质地柔软容易被胃消化吸收,可大大减轻胃的负担,有利于溃疡病灶愈合。鸡蛋黄中含有卵磷脂(卵磷脂产品),可在胃黏膜表面形成一层疏水层,对胃黏膜有很强的保护作用和抵抗有害因子入侵的防御作用。2.取2千克马铃薯,去芽眼,切碎,捣成泥,装入布袋,放在1000毫升的清水中反复揉搓,生出一种白色粉质液体,把液体倒入铁锅熬干,使浆汁变成一种黑色膜状物,取出研末,每次饭前服3克,每日3次。适用于胃溃疡。3.新鲜卷心菜适量,洗净捣汁,每次150毫升,日服2次。适用于胃溃疡未出血时。4.红茶10克,开水冲泡,加入蜂蜜、白糖各适量,代茶饮用,每日3次。适用于胃及十二指肠溃疡。5.取番茄汁、马铃薯汁各150毫升,混匀后服,早晚各1次。适用于胃溃疡。11注意编辑十二指肠溃疡的饮食禁忌:1.忌饮酒、浓茶和咖啡。特别是酒,它其中含有的乙醇可以直接刺激胃肠黏膜,会使溃疡恶化。2.忌冰冻和过热饮食。饮食温度适中,饮茶、汤不宜过热。3.忌饮食无律无度。宜少吃多餐,避免饥饿痛,疼痛时可吃一两块苏打饼干。4.忌食太荤、太油和煎炸的食物。饮食中以易消化食物为主,肉类炒煮要熟,蔬菜不要半生。5.忌食多量味精、酸辣及过咸的食物。饮食以清淡为主,味重会刺激胃酸分泌,少量的生姜和胡椒,可暖胃和增强胃粘膜的保护作用。少量多餐一天三餐以上,比如六小餐,只要你觉得舒服就行。睡前忌进食,饮食不宜过多过饱,以免胃窦部扩张过度而增加胃酸的分泌。注意营养均衡食物要选富有营养、易消化的细软食物为主,多吃含植物蛋白、维生素多的食物。过度食用某种食物或饮料,可能使溃疡更严重。你可以吃煮熟的粟子、白米粥、羊奶、酸酪乳、白乳酪、开菲乳。如果症状严重,吃一些软性食物,例如米汤、酪梨、香焦、马铃薯、南瓜类。将所有蔬菜搅碎,再烹调。偶尔,吃一些蒸熟的蔬菜,例如红萝卜及绿花椰菜。增加纤维察的摄取见前一节胃炎的食疗。尝试婴儿食品若溃疡出血,可吃婴儿食物,并添加较温和的纤维,例如guar树胶及洋车前子。这些食物均易消化、有营养.且无化学成分。喝莱汁新鲜的卷心莱汁富含促进产生粘蛋白细胞生长的谷氨酰胺,有益于保护胃粘膜。菜汁制成后立即喝下,勿贮存。溃疡痛时可喝一大杯,以稀释胃酸,并将它冲下胃及十二指肠。避免刺激性食物避免刺激性调味晶或辛辣饮料,假使大蒜或香槟使你的胃有如火烧,则应禁吃这些食物。会刺激胃的食物,因人而异,但辛辣食物显然对许多病人不利。避免使用牛奶长期以来,牛奶一直被视为极佳的胃酸缓冲剂,可用来终解溃疡。但现在牛奶的反效果已经被证实。它虽可暂时缓冲胃酸,但稍后,牛奶里的钙和蛋白质会刺激更多的胃酸分泌,使胃更不舒服。杏仁奶是不错的代替品。避免高脂肪食物高脂肪食物、酒、糖类、巧克力会使括约肌放松,造成回流,所以如果你有胃灼热的症状,就应避免这些食物。此外,少吃不易消化或较粗糙的东西,柑橘类果汁、番茄制品、咖啡、酒类以及所有会直接刺激食道的食物最好避免食用。细曰慢曰助消化细嚼慢咽对消化有绝对的帮助,这不是说你需要特别长的时间吃饭,而是彻底咀嚼食物,用餐时避免有压力,可以使你的消化作用有一个好的开始。勿服用铁质补充物你若有胃溃疡,服用铁质补充物可能引起严重的反胃。补充营养素①麸胺硫胺每天500毫克,空腹使用。帮助胃溃疡复原。②果胶用量依产品指示。实验显示果胶对十二指肠溃疡有益。③维生素E及锌维生素E每天400IU,渐增。锌每天50—80毫克,它们能增加粘蛋白的产生,保护胃粘膜及止痛。④芦荟汁每天120cc,它能止痛及加速复原。⑤蛋白质分解酵素两餐之间使用,分解残留于结肠的食物,并帮助减少发炎。注意:勿使用含盐酸的品牌。⑥维生索A乳剂或胶囊用量5000IU,一个月后降至2500IU。保护胃肠粘膜,帮助溃疡复原。保健药膳①生婪木瓜汤生姜30克,木瓜500克,红枣30枚,醋50毫升。将上4味一起用沙锅文火炖熟。每日1剂,分3次食用,连服3-4剂。功效健脾化瘀,适用于胃、十二指肠溃疡等症。②鲜姜煨猪肚鲜姜250克,猪肚1个,酱油适量。将猪肚洗净,装入切成片的鲜姜,扎好,放沙锅内文火煨熟,去姜,猪肚切丝。猪肚丝拌酱油及调料吃,并可饮汤。每个猪肚分3日吃完,可连吃10个。功效温中健脾,适用于胃溃疡症。③马钤薯蜜膏鲜马钤薯1000克,蜂蜜适量。将鲜马钤薯洗净,用绞肉机加工捣烂,再用洁净纱布搅取汁,放锅中以大火烧沸,后改文火煎熬,浓缩至粘稠时加一倍量的蜂蜜,再煎至粘稠如膏状停火,冷却装瓶。空腹服用,每次1汤匙,每日2次,20天为1个疗程。功效和胃调中。适用于胃、十二指肠溃疡等症。治疗中忌辣椒、葱、醋、酒等刺激性食物。④包心菜粥包心菜500克,粳米50克。先将包心菜水煮半小时,捞出菜后,人粳米煮粥。温热服,每日服2次。功效缓急止痛。适用于胃脘拘急疼痛,对胃、十二指肠溃疡有止痛和促进溃疡愈合作用。天然药草可使用月桂果、洋甘菊茶、猫薄荷茶、金印草根、没药、鼠尾草、滑榆。番椒对溃疡尤佳,可用于止血。家庭治疗措施心理调遣紧张与焦虑会使溃疡更严重。许多人面临极度的工作压力时,原来的胃溃疡或十二指肠溃疡将愈演愈烈。其实,生活中并没有那么多事情压迫我们,关键看我们如何去理解及应对。专家建议当你感到紧张和焦虑时:1、放下手边工作,想像愉快的事情。2、缓缓地深呼吸数次。3、运动,适度运动是对付焦虑的好办法。4、练习冥想、瑜伽、听轻音乐,这些都是很好的放松法。胃十二指肠溃疡适当发泄情绪部分证据显示,受挫折而未发泄情绪者,较可能发生溃疡。因此适当的发泄,可平伏不良的情绪,减少胃酸的分泌,减少溃疡发生的基础。使用抗酸剂治疗消化性溃疡常用抗酸剂,最好能在进食约1—2小时后服药,此时正是胃酸最高峰,正好起到抗酸作用,如能够在晚上9~10点临睡前再服一次则效果更佳。这或许无法治愈溃疡,但它确实能缓解症状。谨慎使用止痛剂胃痛时忌用解热镇痛片,应按时、慎重服药。解热镇痛片含乙酰水杨酸、非那西丁、咖啡因,对胃粘膜有直接刺激作用,并能促进胃酸分泌,造成胃酸再次对粘膜及溃疡产生强烈的刺激,使胃肠炎症加重,甚至溃疡出血,等于抱薪救火,越治越痛。此外,阿司匹林及关节炎使用的类固醇及非类固醇的消炎药都很伤胃,均可能导致胃溃疡。保泰松、消炎痛、利血平、强的松、甲苯磺丁脲等同样对胃粘膜有刺激作用,应在医生指导下慎重服用。服用抗生素事实上,许多溃疡病例是细菌引起,这种细菌叫幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori),只要服用两个星期的抗生素,就可以打败这些细菌,而且通常痊愈后即不再复发。使用甘草保护胃如果胃痛不是幽门螺旋杆菌引起的,那么你可以使用甘草。甘草不会杀死细菌或解除胃酸,它的作用是增加粘液分泌细胞,给胃壁加上一层保护膜。已有多种甘草萃取物被拿来减轻胃痛,包括十二指肠和胃的溃疡,只是有一些副作用。治疗胃病良方——簿荷油薄荷叶子中含有一种油脂,十八世纪起就被人拿来治疗消化道方面的病痛。它的主要成分是薄荷脑,具有放松?具有化道肌肉的功能。如果你直接吞下薄荷油,它会放松食道和胃之间的肌肉,造成胃灼热。因此你最好服用薄荷胶囊,让药丸更深入消化道时才溶解释出薄荷油。薄荷胶囊应空腹服用,才不会因先消化食物而拖延了药囊进入肠胃道的时间。注意,你有胆囊或胆管方面的毛病,则应避免使用薄荷油。止痛良药-姜姜是印第安人拿来治疗肠胃不适、胃肠胀气和关节炎等发炎毛病的传统药方。姜粉可达到使胃平静的作用。每次服用的分量约在半茶匙到一茶匙间(1~2克),如有必要,可以每天服用。适当的运动适当的运动是增加胃肠蠕动的好办法,能有效地促进胃排空,有利于溃疡的修复和胃肠的适当修养,从而促进疾病的痊愈。戒烟抽烟会促进溃疡发作。虽然尚无证据显示抽烟引起溃疡,但不抽烟的人,其溃疡较容易复原。
索拉非尼的常见不良反应及处理对策索拉非尼(Sorafenib,商品名:Nexavar,多吉美)是一种口服的多激酶抑制剂,靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶,包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR.3、血小板源性生长因子受体B(PDGFR-B)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)和神经胶质细胞系来源的亲神经因子受体(RET)。因此,一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FLT3以及Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,抑制肿瘤细胞增生;另一方面,通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR,及下游抑制Raf/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,抑制肿瘤血管生成,因此,可同时起到抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。由于治疗晚期肾癌效果显著,已于2005年12月被美国FDA批准上市,成为首个被FDA批准的晚期肾细胞癌的靶向治疗药物;2007年10月30日和2007年11月19日,索拉非尼已经相继获得欧盟EAMA和美国FDA的批准用于治疗不能手术的晚期HCC,这是目前第一个也是唯一一个获得批准用于肝癌系统性治疗的药物。安全性分析结果显示,索拉非尼(多吉美)组与安慰剂组严重不良事件(SAE)发生率相似,分别为52%和54%。主要不良事件包括腹泻、手足皮肤反应、出血等,但通常容易控制,主要的3/4度不良反应是腹泻(52%豫54%)、手足综合症(8%'US.1%)、乏力(10%'US.15%)和出血(6%'US.9%)。总之,与安慰剂相比,索拉非尼(多吉美)可显著延长晚期HCC患者的中位OS(延长44%)和TTP(延长73%),不良反应易于控制,耐受性良好。本文介绍该药常见不良反应及处理对策。皮肤不良反应索拉非尼引起的皮肤毒副作用比较常见,有些皮肤症状影响患者的生存质量。常见的皮肤反应包括瘙痒、手足综合征、皮肤干燥、多形红斑、剥脱性皮炎、痤疮、毛囊炎、皮疹、湿疹、荨麻疹、脱屑等;皮肤脱色或毛发褪色、脱发。也有学者注意到有时皮肤毒副作用与疗效有相关性,提示皮肤反应可能会作为药物疗效的标志。1 手足综合征用药2~4周后掌跖部位出现对称性红斑,疼痛、肿胀,常伴有感觉异常(针刺感或热敏感), 在温暖环境中加剧。足部皮损严重时患者可出现跛行。有时红斑也会出现在指端、甲周。皮损还常伴有角化过度和脱屑,因而与阿糖胞苷、氟尿嘧啶、表阿霉素等化疗药物引起的手足综合征有明显区别。发病机制尚不明确。由于皮肤角质形成细胞不 表达VEGF和FLT3受体,因此,推测皮损发生机制可能与(多吉美)索拉非尼直接毒性反应有关。对策:针对手足综合征的治疗现主要是维持病变部位皮肤完整性,预防皮肤感染发生。皮疹常呈剂量依赖性,停药后迅速消退,有些患者减药后再次用药不再出现皮疹。治疗以对症治疗为主:如应用润肤霜保护病变皮肤,穿柔软的衣服和鞋以减少对皮损 的摩擦、挤压,避免手足接触化学类物品等。如患者不能耐受,可先停药1~2周后再用药或减少用 药剂量,严重患者需终止用药。2 面部红斑疹用药1~2周后患者颜面T形区及头皮部位可出现红色斑疹,常伴有头皮感觉麻木。皮疹随温度增高而加重,一般在用药几周后会消退或消失。 其发生机制不清。对策:绝大多数面部红斑疹患者不需要任何治疗,对部分发生2~3级毒副反应的患者可局部应用2%的酮康唑霜剂或洗剂。3 皮疹、瘙痒常发生在患者的面部、颈部、上部肢体等。其发生机制不清。对策:推荐应用不致敏的药物清洗患处皮肤,应用润肤霜保护病变皮肤,病变局部不要应用激素类药品,避免应用导致皮肤干燥的物品,避免日晒,穿宽松合体的衣服以减少摩擦病灶。可口服抗组胺药,也可局部应用。若局部皮疹感染可应用抗生素治疗。瘙痒可应用甘石洗剂、氧化锌等药物治疗。4 脱发、皮肤干燥脱色或毛发褪色等抗血管治疗可能引起脱发、皮肤脱色或毛发褪色等,一般在治疗5~6周时出现,停止治疗2~3周后恢复。其机制可能与阻断毛囊黑色素干细胞或c—KIT 信号传导通路,影响了与黑色素生成有密切关系的 酪氨酸酶(TYR)及其蛋白的活性。对策:开始治疗前,剪短头发,梳理时要顺其自然,避免用力梳理;洗头时动作要轻柔,要使用含蛋白质的软性洗 发剂,洗后头发宜自然风干;避免烫发,尤其是化学烫发和染发;治疗过程中可戴冰帽,以降低头皮 温度,使头皮血流减少,毛囊生发细胞代谢下降可减少脱发;可口服维生素E等自由基清除剂;试用毛发营养剂均匀地涂在头部,到达头皮,可以降低脱发的发生率。患者避免日晒,必要时戴假发。血压升高血压升高是索拉非尼治疗过程中最常见的毒副反应之一,发生率为12%~75%_2—12l,一般在治疗开始后3~4周时出现,与药物相关的高血压多 为轻到中度。引起血压升高的确切机制尚不清楚,Veronese等检测患者治疗后血液中VEGF、儿茶酚胺、肾素及醛固酮水平,未发现这些因子或激素水平变化与血压升高有明显相关性。主动脉增加指数(CAIx)及主动脉脉搏传导速度(APWV)均比治疗前增加,但与收缩压增高无相关性。治疗期间动脉血管壁僵硬,弹性减退,但此变化不能确定是血压升高的原因还是结果。推测患者血压升高机制可能因索拉非尼直接减少血管形成数目、破坏内皮细胞功能及改变一氧化氮代谢而引起。接受索拉非尼治疗的患者应该密切监测血压变化,特别是在治疗的最初6周内。对策:治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降,一般不需处理,但对血压升高明显(患者血压≥160/100mmHg)和/或出现相应症状的患者需要进行降压治疗。由于索拉非尼主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶CYP3A4介导的氧化作用分解,因此有学者建议应避免应用抑制CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂(如地尔硫革、维拉帕米、尼群地平等)治疗索拉非尼引起的 高血压,以防止索拉非尼体内蓄积增加不良反应发生率。索拉非尼治疗后可能最终激活肾素一血管紧张素一醛固酮系统,因此,降压治疗最好选用血管紧张素转换酶抑制剂(如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利等)治疗;部 分对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受的患者可应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗(如氯沙坦 钾、缬沙坦、伊贝沙坦及替米沙坦等)。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需请心内科医师指导治疗并考虑永久停用索拉非尼治疗 。甲下线状出血应用索拉非尼治疗后,部分患者指端可出现无痛性甲下线状出血,较少出现在足趾。此症状常出现在伴有感染性心肌炎、风湿性关节炎的患者,常 被视为血栓形成、栓塞的先兆。健康人指端受创伤时也可出现类似症状。发生机制可能与药物作用于VEGFR有关。因VEGFR被阻断,使甲床部位的毛细血管生理性修 复功能受损。但也有研究者提出通过检测甲床毛细血管功能而监测抗血管生成药物的疗效。对策:甲下线状出血可随指甲生长逐渐消失,无需特殊处理。心脑血管意外、血栓性疾病等抑制血管生成是索拉非尼主要作用,因此有可能引起心脑血管意外、血栓性疾病等。有研究发现和索拉非尼组治疗相关的心肌缺血/心肌梗死的发生率(2.9%)高于安慰剂组(0.4%)。理论上可引起血栓性疾病,但目前的临床试验尚未发现引起血栓性疾病的证据。对策:发生此类不良反应时应暂时或长期中止索拉非尼的治疗。胃肠道反应应用索拉非尼治疗过程中会出现胃肠道毒副反应,各家报道发生率不完全一致,胃肠道反应(95%):腹泻(58%)、恶心(30%)、呕吐 (24%)、胃炎及口腔粘膜炎(35%,包括口干和舌痛、吞咽困难)、消化不良、食欲减退(47%)、便秘(32%)、胃食管反流、胰腺炎等。1 腹泻一般为轻中度腹泻。胃肠道毒副反应发生的确切机制尚不清楚,可能与索拉非尼进入胃肠道后吸收时间较长,药物在代谢过程中其酸碱度随着变化,此变化可直接刺激胃肠道粘膜引起腹泻等症状。对策:一般可通过食用少渣、低纤维、易消化饮食来缓解,不需要调整治疗药物的剂量。腹泻次数多时可考虑应用阿片类制剂治疗,如口服盐酸洛哌丁 胺,首次口服4mg,每日剂量不超过16mg,分次给予。常规治疗无效者可考虑使用可乐定、利达脒或一些吸附剂等药物治疗。止泻的同时可使用粘膜保护剂如思密达等。腹泻次数多,脱水严重的患者要及时补充水和电解质,维持水和电解质平衡,并补足营养。2 恶心、呕吐、食欲减退其发生情况及机制与腹泻的发生类似。对策:通过饮食调节可减轻症状,如药物不与食物同服(宜在进食1小时前或进食2小时后服药);建议吃高蛋白高热量清淡的食物,少量多次吃。轻中 度症状可考虑甲氧氯普胺(胃复安)、地塞米松苯海拉明联合应用提高止吐效果;必要时每天一次氯丙嗪治疗也能有效控制恶心呕吐症状;症状严重时 需应用5一HT3受体拮抗剂(恩丹西酮、凯特瑞、欧必停等)治疗,脱水严重时要适当补充液体及电解质。3 口腔粘膜炎、口腔溃疡及胃炎发生的机制不明确,可能与治疗后正常的血管形成异常,进而导致口腔粘膜生理性修复障碍有关。对策:每日饭前及睡前刷牙漱口,保持口腔卫生;尽量吃软食,少量多餐,忌吃过硬过冷过热及辛辣食物。可用无刺激性口腔清洁剂如过氧化氢与生理盐水1:1混合液等进行口腔消毒。口腔溃疡较轻时, 可用洗必泰口腔溃疡贴膜治疗;对中度或重度口腔 疼痛者,可局部用药如2%利多卡因、硫糖铝、苯 海拉明等。出现霉菌感染可用制霉菌素1O万U/ml 润漱口腔,并用3%的苏打盐水漱口。4 造血系统不良反应造血系统的常见毒副作用主要包括:贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、增加出血风险等。曾经有报道索拉非尼可能引起骨髓抑制(如中 性粒细胞减少和血小板减少)及贫血,但其确切的机制尚不清楚。对策:既往进行过骨髓抑制治疗(包括放疗和化疗)的患者在应用此类药物时应谨 慎,要密切监测血象变化,白细胞小于1×10/L,中性粒细胞小于0.5×1O/L时可考虑应用抗生素预防感染,并需保护隔离并停药。若出现发热症状及合并感染时应给予广谱抗生素治疗,可考虑应用集落刺激因子如粒/单细胞集落刺激因子(GM—CSF) 及粒细胞集落刺激因子(G—CSF)等;一过性血小板减少时(血小板小于50×10/L)可考虑应用小剂量糖皮质激素或止血敏等预防出血。血小板低于20×10/L或有出血时应考虑输注血小板、大剂量止血敏及激素(泼尼松等)。必要时应用集落刺激因子或白细胞介素一11,刺激巨核细胞的生长和分化。由于索拉非尼可增加患者出 血风险,因此,同时合用抗凝血药物(如华法林)治疗的患者应定期进行相关检查;有活动性出血 (如胃肠道出血)倾向的患者应慎用。一旦出血需积极治疗,严重出血时应永久停用索拉非尼治疗。肝胆系统异常转氨酶短暂性增高(22%)、脂酶增加、淀粉 酶增加、碱性磷酸酶短暂性增加、胆红素增加等。因其能加重对肝肾功能的损害,引起转氨酶短暂性增高、脂酶增加、淀粉酶增加、胆红素增加 等,因此,肝功能Child-pugh分级C级病人,尚无安全用药经验,需谨慎对待。全身反应索拉非尼在治疗的过程中可能出现如疲劳乏力 (73%),虚弱、疼痛(78%):包括头痛(19%)、腹痛(19%)、口痛、骨痛、关节(12%)和肌肉 疼痛(11%),体重减轻(33%)、发热、声音嘶 哑等流感样症状,向患者交代这是常见的反应,不 代表治疗无效,鼓励患者适当休息,必要时给予对症及支持治疗。内分泌异常(甲状腺功能减退) 要密切监测甲状腺功能,严重患者需适当补充甲状腺激素。感染活动性感染(包括真菌感染或病毒感染)患者 在应用索拉非尼前宜先进行相关治疗。出生缺陷、流产根据(多吉美)索拉非尼动物实验结果及其作用机制,女 性在服用索拉非尼期治疗期问应采取避孕措施;若在服药期间怀孕,告知患者此药对胎儿的危害性。营养代谢异常应用索拉非尼过程中可能出现低磷酸盐血症 (15%)、脱水、低钠血症。伤口愈合并发症在服用索拉非尼对伤口愈合的影响尚未进行专门的研究。